糖尿病是我国的常见病和多发病，其主要病因是由β细胞功能受损导致胰岛素分泌不足所引起的。促进内源性β细胞再生是恢复患者体内胰岛素产生的潜在策略，是发育生物学和再生医学研究领域的热点和难点。与β细胞同一起源的其它四类胰岛细胞，由于具有相同的发育转录机制、相似的表观遗传景观和特定的位置区域，使得它们成为内源性β细胞再生来源的关注重点。其中研究最多就是胰岛α细胞向β细胞的转分化【1，2】，但要在体内诱导实现这种转分化，就需要牺牲α细胞产生胰高血糖素的原有功能为代价，这可能会导致葡萄糖感应缺陷、胰岛素抵抗等问题【3，4】。因此，在胰岛中寻找其他细胞来源作为替代方案具有重要的意义。
2023年3月8日，西南大学杨昀课题组在Development在线发表了题为“Pax4-Ghrelin mediates the conversion of pancreatic ε-cells to β-cells after extreme β-cell loss in zebrafish”的研究论文。该研究利用斑马鱼胰岛β细胞的损伤再生模型，发现了β细胞重度损伤后胰岛ε细胞可以转分化为新生β细胞。
在这项研究中，课题组成员通过细菌硝基还原酶（NTR）及其底物甲硝唑（Mtz）系统，建立了斑马鱼β细胞特异性药物诱导损伤再生模型。利用该模型并结合Cre/loxP介导的谱系示踪技术，发现在β细胞重度损伤后，胰岛中产生生长激素释放肽（Ghrelin）的ε细胞具有转分化为新生β细胞的能力。由于ε细胞在胰岛中的数量并不多，因此转分化为新生β细胞的数量有限，而转录因子Pax4的突变会致使胰岛中的ε细胞增多，在β细胞重度损伤的情况下，会增加β细胞的再生数量。进一步研究发现，Pax4可以结合于ghrelin基因的启动调节区域，抑制ghrelin的表达，限制ε细胞在胰岛中的产生；当Pax4突变后，ghrelin的表达上调，导致胰岛中产生更多的ε细胞，从而转分化为β细胞的比例也随之增多（图1）。
图1：胰岛β细胞重度损伤后ε细胞向β细胞的转分化。在胰岛β细胞重度损伤的情况下，Pax4的突变可以上调ghrelin表达，使胰内产生更多的ε细胞以转分化为新生β细胞。
ε细胞是胰岛细胞分化过程中最早出现的一类细胞，胚胎ε细胞已被证明具有多向分化的潜能【5】，它们的数量会随着胚胎期的结束逐渐减少到一个低量水平，其产生Ghrelin的主要功能也逐渐被胃肠分泌细胞所取代【6】，因此在体内诱导ε细胞转分化为β细胞并不会影响胰岛控制血糖稳态的主要功能。胰岛ε细胞作为β细胞再生来源的发现将为β细胞的再生治疗策略提供新方案，其中Pax4-Ghrelin分子级联对ε细胞转分化为β细胞的促进作用可以为β细胞再生药物的开发提供潜在靶点。
西南大学发育生物学与再生医学研究中心杨昀副教授为本论文通讯作者，博士生余君琴和博士后马建龙为论文的共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1242/dev.201306
参考文献：
1.Thorel, F., et al. (2010). Conversion of adult pancreatic alpha-cells to beta-cells after extreme beta-cell loss. Nature 464, 1149-1154.
2.Courtney, M., et al. (2013). The inactivation of Arx in pancreatic α-cells triggers their neogenesis and conversion into functional β-like cells. PLoS Genet. 9, e1003934.
3.Basco, D., et al. (2018). α-cell glucokinase suppresses glucose-regulated glucagon secretion. Nat Commun. 9, 546.
4.Honzawa, N., et al. (2019). Cell autonomous dysfunction and insulin resistance in pancreatic α-cells. Int J Mol Sci. 20, 3699.
5.Arnes, L., et al. (2012). Ghrelin expression in the mouse pancreas defines a unique multipotent progenitor population. PloS one 7, e52026.
6.Andralojc, K.M., et al. (2009). Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas. Diabetologia 52, 486-493.