中国是肝病大国，每年有近40万人死于以重度肝硬化及肝癌为代表的晚期肝病。对于晚期肝病的治疗手段有限，目前唯一的治疗方法是手术切除病变组织并移植入健康的供体，但因供体有限、免疫排斥等因素限制了其临床治疗。因此，研究肝脏重度受损后促进其原位再生的重要调控因子及其作用机制具有重要意义。西南大学罗凌飞课题组和何建波课题组合作进一步发现肝脏重度受损后调控再生起始的重要调控因子Dnmt1并揭示其作用机制，该研究以“DNA methylation maintenance at the p53 locus initiates biliary-mediated liver regeneration”为题于2022年3月29日在线发表于npj regenerative medicine。

在该研究中，研究人员通过重要因子筛选并发现Dnmt1在肝脏再生初期胆管来源细胞中特异上调表达，利用5-azacytidine抑制Dnmt1的功能，发现受损过程中抑制Dnmt1，肝脏再生起始被延迟，这表明Dnmt1调控肝脏再生起始。随后研究人员在肝脏再生过程中抑制Dnmt1，发现新生肝细胞的成熟受阻。研究人员进一步利用Dnmt1突变体发现突变体中肝脏再生起始不能正常启动，肝脏再生发生缺陷。该结果表明Dnmt1是调控肝脏重度损伤后再生起始的重要因子。

为进一步揭示Dnmt1调控肝脏再生的分子机制，研究人员发现Dnmt1功能缺失后，胆管来源细胞中p53转录被激活，通过DNA甲基化测序进一步明确了Dnmt1通过维持肝脏再生中p53基因组位点的DNA甲基化水平并抑制p53的转录活性。Dnmt1功能缺失后，过量激活的p53通过抑制肝脏再生初期胆管细胞中mTORC1的活性并进一步抑制胆管细胞的去分化;同时抑制肝脏再生后期胆管来源的新生肝细胞中的BMP信号并进一步抑制其分化为成熟的肝细胞。该研究证实了Dnmt1通过p53-mTORC1/BMP信号通路参与重度肝损伤后启动肝脏再生的重要机制。

未来，有望通过药物诱导的方式促进受损肝脏中胆管细胞Dnmt1的活性加速胆管细胞的去分化和再分化，为晚期肝病患者的临床治疗争取更多的治疗时间和思路。该研究以西南大学发育生物学与再生医学研究中心罗凌飞教授为通讯作者，何建波教授和博士生周洋为论文共同第一作者。